Lewis nasce a Los Angeles in California. Suo padre è l'attore Geoffrey Lewis e sua madre, Glenis Batley, è una grafica. Fin da piccola desidera recitare, e ottiene il suo primo ruolo in TV a 12 anni. È apparsa in oltre 40 film e film per la TV. È apparsa anche in uno spot pubblicitario della GAP assieme ai Daft Punk. È stata fidanzata con l'attore Brad Pitt per qualche anno e recitò insieme a lui nei film Kalifornia e Vite dannate.

È stata candidata per un Oscar alla miglior attrice non protagonista nel 1992 per Cape Fear - Il promontorio della paura di Martin Scorsese. Ha ricevuto una nomination agli Emmy per la sua performance in My Louisiana Sky nel 2001.

Ha anche una carriera come cantante e musicista, alla guida del gruppo Juliette and the Licks con i quali ha pubblicato vari album. Sta lavorando, tra gli altri, con la cantautrice Linda Perry.