Cresciuto a Springfield, nel Missouri, ha studiato giornalismo all'Università del Missouri, abbandonando a pochi esami dalla laurea per inseguire il sogno di sfondare a Hollywood. Prima di diventare un attore di successo ha svolto le mansioni più diverse, tra le quali autista di limousine e spogliarellista, ed arriva perfino a travestirsi da pollo mentre lavorava per una catena di ristoranti.

Il successo arriva nel 1991 con la parte di J.D., ladro-autostoppista in Thelma & Louise di Ridley Scott. Dopo questo piccolo ruolo seguono film di successo come In mezzo scorre il fiume, nel ruolo di un pescatore, Kalifornia, Vento di passioni, Seven e L'esercito delle 12 scimmie. Quest'ultima interpretazione gli vale la nomination agli Oscar come "miglior attore non protagonista" nel 1996.

Considerato da molti come l'uomo più bello del mondo, Pitt ha avuto numerose relazioni con diverse colleghe attrici, tra le quali Juliette Lewis, Julia Ormond e Gwyneth Paltrow. Ex-marito dell'attrice Jennifer Aniston, con la quale si sposò nel 2000, attualmente ha una relazione con Angelina Jolie, dalla quale ha avuto una figlia: Shiloh Nouvel Jolie-Pitt (nata il 27 maggio 2006). L'attore ha inoltre dato il proprio cognome, diventandone a tutti gli effetti il padre, ai tre figli adottati dalla Jolie, Maddox, Zahara e Pax.